上個(gè)月，深圳南方科技大學(xué)一場(chǎng)名為“他們是如何獲得諾貝爾獎(jiǎng)”的講座吸引了眾多學(xué)者和學(xué)生前來聆聽，這場(chǎng)講座的主講人張生家博士是來自今年諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)獲得者、挪威科技大學(xué)莫澤夫婦共同領(lǐng)導(dǎo)的kavli(卡維里)系統(tǒng)神經(jīng)研究所的課題組長(zhǎng)。

　　在這場(chǎng)講座中，張生家博士介紹了莫澤夫婦研究工作的細(xì)節(jié)、研究前景和未來方向。講座結(jié)束后，張生家接受了本報(bào)記者專訪，不但談到了莫澤夫婦的治學(xué)態(tài)度、研究風(fēng)格、家庭趣事，也談到了自己對(duì)未來研究工作的計(jì)劃和展望。

　　網(wǎng)格細(xì)胞就是大腦的坐標(biāo)

　　記者：莫澤夫婦和奧基夫因發(fā)現(xiàn)了大腦中的“gps”而獲得諾獎(jiǎng)，所謂大腦的空間定位系統(tǒng)，包括位置細(xì)胞(placecell)和網(wǎng)格細(xì)胞(gridcell)，能簡(jiǎn)單介紹一下這些細(xì)胞是如何工作的嗎？

　　張生家：大腦的空間定位系統(tǒng)并不僅僅只有這兩種細(xì)胞，實(shí)際上它是由一類在功能上相關(guān)且互補(bǔ)的、特殊的空間細(xì)胞組成，包括位置細(xì)胞、網(wǎng)格細(xì)胞、頭方向細(xì)胞和邊界細(xì)胞。其中位置細(xì)胞是由英國的約翰·奧基夫教授于1971年最先發(fā)表在公開刊物上。在發(fā)現(xiàn)位置細(xì)胞34年以后，莫澤教授夫婦于2005年在《自然》雜志上報(bào)道了另一類重要的空間定位細(xì)胞，即網(wǎng)格細(xì)胞。網(wǎng)格細(xì)胞像晶體一樣構(gòu)成了一個(gè)個(gè)正六邊形的點(diǎn)陣。網(wǎng)格細(xì)胞最先在內(nèi)嗅皮層被發(fā)現(xiàn)，隨后，研究人員證實(shí)在大腦的其他區(qū)域也有網(wǎng)格細(xì)胞存在。網(wǎng)格細(xì)胞構(gòu)成了大腦空間定位的坐標(biāo)系統(tǒng)，使大腦能夠精確定位，完成空間導(dǎo)航的功能。

　　記者：這些細(xì)胞在大腦中是怎么分工的呢？

　　張生家：1971年發(fā)現(xiàn)的位置細(xì)胞就像是大腦的空間認(rèn)知地圖，1984年發(fā)現(xiàn)的頭方向細(xì)胞類似大腦的指南針，而莫澤夫婦2005年發(fā)現(xiàn)的網(wǎng)格細(xì)胞相當(dāng)于大腦的坐標(biāo)系統(tǒng)，2006年我們還發(fā)現(xiàn)了負(fù)責(zé)方向、位置、速度的細(xì)胞組合體。2008年有研究表明，邊界細(xì)胞可以幫人類產(chǎn)生空間和邊界的意識(shí)，由位置細(xì)胞組成的海馬圖譜和由網(wǎng)格細(xì)胞組成的內(nèi)嗅皮層圖譜對(duì)空間位置的記憶、存儲(chǔ)和提取起到了關(guān)鍵作用，共同組成了我們大腦的內(nèi)置gps。

　　研究網(wǎng)格細(xì)胞治老年癡呆

　　記者：您同莫澤夫婦一起工作多年，能說說他們是如何發(fā)現(xiàn)網(wǎng)格細(xì)胞的嗎？

　　張生家：1996年，莫澤夫婦在挪威科技大學(xué)組建了自己的實(shí)驗(yàn)室。當(dāng)時(shí)，他們就對(duì)位置細(xì)胞是如何起源和計(jì)算方位這一問題產(chǎn)生了濃厚興趣。他們做了一個(gè)非常著名的實(shí)驗(yàn)，即用傳統(tǒng)藥物損毀海馬體中的一個(gè)ca3亞區(qū)，卻仍然可以在海馬體中另一個(gè)ca1亞區(qū)記錄到位置細(xì)胞。這個(gè)有趣的發(fā)現(xiàn)，讓他們想到ca1亞區(qū)的位置細(xì)胞可能起源于海馬體以外的臨近區(qū)域。

　　所以莫澤夫婦決定尋找存在于海馬體以外的空間定位細(xì)胞。他們率先嘗試將電極植入內(nèi)嗅皮層，并經(jīng)過多年嘗試，記錄到了另一類特殊的多點(diǎn)放電的位置細(xì)胞。莫澤夫婦開始不太相信這一結(jié)果。但是他們經(jīng)過多次反復(fù)實(shí)驗(yàn)，最終確認(rèn)了這是一類新型的空間定位細(xì)胞，并將這一結(jié)果發(fā)表在2004年的《科學(xué)》雜志上。但在當(dāng)時(shí)他們并沒有對(duì)這一特定的放電模式進(jìn)行精細(xì)的計(jì)算分析，也沒有聯(lián)想到這是一種有規(guī)律的網(wǎng)格細(xì)胞。

　　2004年，莫澤夫婦參加神經(jīng)科學(xué)年會(huì)時(shí)，來自約翰-霍普金斯大學(xué)的計(jì)算神經(jīng)學(xué)家斯卡格斯博士看到這一研究成果后，他認(rèn)為這種放電模式具有一定的規(guī)律性，并建議莫澤夫婦延長(zhǎng)實(shí)驗(yàn)時(shí)間，以便收集更多的實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)。莫澤夫婦聽取了他的建議，再次系統(tǒng)分析他們所有的原始數(shù)據(jù)，驚人地發(fā)現(xiàn)此類細(xì)胞的放電模式形成了正六邊形的放電點(diǎn)陣。隨后，莫澤夫婦首次用“網(wǎng)格細(xì)胞”來命名這一奇特的放電模式細(xì)胞，并在2005年的《自然》雜志上系統(tǒng)地報(bào)道了網(wǎng)格細(xì)胞的多種放電特性，包括網(wǎng)格大小、網(wǎng)格間距和網(wǎng)格朝向，確立了網(wǎng)格細(xì)胞的存在和特異性。這也是網(wǎng)格細(xì)胞這一概念首次出現(xiàn)。

　　記者：在網(wǎng)格細(xì)胞的發(fā)現(xiàn)過程中，遇到過哪些困難？哪些是最關(guān)鍵的突破？有哪些關(guān)鍵的思想或技術(shù)幫助實(shí)現(xiàn)了這個(gè)突破？

　　張生家：發(fā)現(xiàn)網(wǎng)格細(xì)胞的主要難點(diǎn)還是在于動(dòng)物腦內(nèi)精準(zhǔn)的體內(nèi)電極定位和穩(wěn)定的體內(nèi)細(xì)胞電信號(hào)記錄。因?yàn)樵趧?dòng)物臨床手術(shù)中，需要植入一根或者多根電極，而電極植入的位置臨近顱內(nèi)的一根動(dòng)脈大血管，稍有不慎，容易導(dǎo)致動(dòng)物顱內(nèi)大出血而死亡。

　　此外，內(nèi)置的電極還經(jīng)常被血塊粘住，導(dǎo)致電極無法前后推進(jìn)，從而影響信號(hào)記錄和收集。同時(shí)，由于動(dòng)物個(gè)體間的差異，準(zhǔn)確將電極放置在內(nèi)嗅皮層的特定層面，也是個(gè)巨大的挑戰(zhàn)。當(dāng)然還有其它因素——例如動(dòng)物的行為控制、所處的環(huán)境和電生理數(shù)據(jù)的采集和分析也至關(guān)重要，所以需要對(duì)整個(gè)體系的各個(gè)方面嚴(yán)格控制。很多新來的科研人員，最開始都記錄不到網(wǎng)格細(xì)胞，甚至懷疑網(wǎng)格細(xì)胞的存在。

　　記者：很多老人出現(xiàn)健忘甚至迷路的狀況，是否與大腦中的空間定位系統(tǒng)有關(guān)系？

　　張生家：老年癡呆癥與腦內(nèi)空間記憶環(huán)路的關(guān)系非常密切。已有大量臨床數(shù)據(jù)顯示，老年癡呆癥中最容易受損害和最早死亡的區(qū)域就是發(fā)生在網(wǎng)格細(xì)胞的發(fā)源地——大腦內(nèi)嗅皮層。本次諾貝爾獎(jiǎng)委員會(huì)在介紹這次生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)的獲獎(jiǎng)原因時(shí)提到，空間定位系統(tǒng)分子機(jī)制的揭示將會(huì)對(duì)開發(fā)治療老年癡呆癥的藥物具有前驅(qū)性的幫助。我們將來的工作也將會(huì)用到網(wǎng)絡(luò)基因治療手段，來試圖修復(fù)、延緩或阻止那些即將要死去的網(wǎng)格細(xì)胞。

　　做一個(gè)實(shí)驗(yàn)18個(gè)小時(shí)

　　記者：能談?wù)勀谀獫煞驄D實(shí)驗(yàn)室主要參與哪一方面的研究工作嗎？

　　張生家：我們主要負(fù)責(zé)籌建卡維里研究中心的第一個(gè)分子生物學(xué)實(shí)驗(yàn)室。此外，我們還研究了位置細(xì)胞和網(wǎng)格細(xì)胞是如何互相“對(duì)話”的，我們用了將近4年的時(shí)間，首次將光遺傳學(xué)引入到經(jīng)典的體內(nèi)電生理學(xué)，并通過反向病毒標(biāo)記法來標(biāo)記兩個(gè)不同功能的區(qū)域，來解決傳統(tǒng)電生理學(xué)無法解析的兩個(gè)空間位置圖譜之間的關(guān)聯(lián)。

　　用常規(guī)的電極來穩(wěn)定記錄自由移動(dòng)的動(dòng)物腦內(nèi)所發(fā)出的放電信號(hào)已具有相當(dāng)難度，當(dāng)我們將光導(dǎo)纖維與電極合成為一體來記錄電信號(hào)時(shí)，難度更是加劇，這也是我們當(dāng)時(shí)所面臨的最大挑戰(zhàn)。經(jīng)過與莫澤夫婦多次的探討和實(shí)踐，我們通過檢測(cè)激活光敏感通道-2(chr2)產(chǎn)生的放電延遲時(shí)間來確定海馬和內(nèi)嗅皮層直接和間接的投射關(guān)系。最終，我們的工作以14頁的增強(qiáng)版研究論文在《科學(xué)》雜志上發(fā)表，并被評(píng)為2013年神經(jīng)科學(xué)領(lǐng)域年度最佳的兩篇研究論文之一。

　　記者：進(jìn)入一個(gè)全新的實(shí)驗(yàn)室開展研究工作有哪些具體的困難？

　　張生家：莫澤夫婦將對(duì)大腦細(xì)胞的研究延伸到了大腦的內(nèi)嗅皮層。然而，將電極植入到大鼠的內(nèi)嗅皮層是一個(gè)極大挑戰(zhàn)，因?yàn)閮?nèi)嗅皮層附近有很多血管，極易出血，會(huì)影響實(shí)驗(yàn)的觀察。我的第一個(gè)實(shí)驗(yàn)就做了18個(gè)小時(shí)，由于精力有限，最終我不得不停止，所以做實(shí)驗(yàn)并不像人們想象中的那么簡(jiǎn)單。

　　記者：您未來的研究方向是什么？

　　張生家：發(fā)現(xiàn)位置細(xì)胞和網(wǎng)格細(xì)胞是空間記憶研究領(lǐng)域的一個(gè)里程碑工作。但是到目前為止，各種空間細(xì)胞是如何產(chǎn)生及相互合作，尤其是它們分子機(jī)制的研究幾乎無人涉及。所以，這個(gè)領(lǐng)域的研究尚屬起步階段，我們希望能結(jié)合多種新興的研究手段，借助在體電生理信號(hào)記錄技術(shù)，結(jié)合我們多年在分子生物學(xué)方面的研究經(jīng)驗(yàn)，專注于從分子層面上揭示空間定位系統(tǒng)的分子機(jī)制和遺傳基礎(chǔ)。[page]

　　得諾獎(jiǎng)后挪威舉國歡慶

　　記者：今年的諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)?lì)C布后，你們實(shí)驗(yàn)室和學(xué)校一定很激動(dòng)？

　　張生家：莫澤夫婦是歷史上第五對(duì)獲得諾貝爾獎(jiǎng)的夫妻搭檔，他們也是挪威的英雄和驕傲。得獎(jiǎng)當(dāng)天，莫澤先生在德國慕尼黑出差，他于當(dāng)?shù)貢r(shí)間10月7日下午5時(shí)才抵達(dá)我們所在的城市機(jī)場(chǎng)。在他乘坐的飛機(jī)下落時(shí)，機(jī)場(chǎng)使用水幕儀式，這是一種最高的迎接規(guī)格，只有國家的元首才能夠享受到的最高禮遇。因?yàn)樗麄兪桥餐v史上第一次獲得諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)的科學(xué)家。

　　記者：能否談?wù)勀獫煞驄D的研究能力是如何積累的？

　　張生家：莫澤夫婦治學(xué)非常扎實(shí)，重視一步一步的積累。他們先在世界著名的皮爾·安德森實(shí)驗(yàn)室接受過非常系統(tǒng)的傳統(tǒng)電生理和神經(jīng)解剖學(xué)的訓(xùn)練。又到英國愛丁堡大學(xué)查理·莫瑞斯實(shí)驗(yàn)室學(xué)習(xí)了空間記憶的行為學(xué)。隨后他們到ucl的約翰·奧基夫?qū)嶒?yàn)室學(xué)習(xí)體內(nèi)電生理記錄，之后又到了美國亞利桑那大學(xué)(universityofarizona)，從布魯斯諾頓(brucemcnaughton)實(shí)驗(yàn)室學(xué)習(xí)多通道電生理記錄。所有這些技術(shù)訓(xùn)練和研究積累，為他們之后的科學(xué)發(fā)現(xiàn)和今年榮獲諾獎(jiǎng)奠定了可貴的基礎(chǔ)。

　　記者：世界上研究空間定位的人很多，為什么別人沒做出來？

　　張生家：從我們自己的觀察，他們有不同的強(qiáng)項(xiàng)，有非常系統(tǒng)的分工，同時(shí)又默契合作。莫澤太太管理實(shí)驗(yàn)室的具體運(yùn)轉(zhuǎn)，莫澤先生主要專注于科學(xué)問題的提煉方面，但他們又經(jīng)常交換意見和互換角色。在光學(xué)遺傳學(xué)興起以來，他們很快就決定將光學(xué)遺傳學(xué)相關(guān)技術(shù)引入到傳統(tǒng)電生理學(xué)。在我們負(fù)責(zé)籌建分子實(shí)驗(yàn)室時(shí)，把分子技術(shù)引入他們的電生理領(lǐng)域時(shí)給予了完全的信任和百分百支持，同意我們從外面帶來一個(gè)四人的團(tuán)隊(duì)。當(dāng)然，他們還非常勤奮，即使在挪威這種高福利、高享受的國度，他們依然堅(jiān)持周末至少一天加班。通常我們寫出去的電子郵件，大都在5~10分鐘之內(nèi)得到他的回復(fù)，即使是晚上12時(shí)過后。

　　而根據(jù)莫澤夫婦自己的看法，現(xiàn)今世界上大部分研究大腦空間定位系統(tǒng)的科學(xué)家們大都將電極植入內(nèi)嗅皮層太靠近或者太遠(yuǎn)離海馬體的區(qū)間層，所以找不到理想的細(xì)胞。正所謂差之毫厘，失之千里。因?yàn)槟獫煞驄D將電極植入了內(nèi)嗅皮層的一個(gè)很難以抵達(dá)的區(qū)間層，他們才找到了網(wǎng)格細(xì)胞。

　　記者：莫澤夫婦對(duì)中國的印象如何？

　　張生家：他們?cè)啻卧煸L中國，經(jīng)常聊到中國的傳統(tǒng)文化。他們非常喜歡長(zhǎng)城、京劇，還喜歡收集茶葉。他們非常欣賞中國先賢的人生觀——寧靜而致遠(yuǎn)。莫澤夫婦強(qiáng)調(diào)在做研究時(shí)就需要靜下心來。他們也很注重養(yǎng)生之道，經(jīng)常提醒我們要?jiǎng)谝萁Y(jié)合。

　　諾獎(jiǎng)之路一步一個(gè)腳印

　　2014年10月6日，瑞典皇家科學(xué)院宣布，今年的諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)?lì)C給了約翰·奧基夫(johno'keefe)、梅-布里特·莫澤(may-brittmoser)和愛德華·莫澤(edvardmoser)。來自挪威的莫澤夫婦也成為了諾貝爾獎(jiǎng)史上第五對(duì)獲獎(jiǎng)伉儷。

　　今年50出頭的莫澤夫婦都是來自挪威的普通家庭，他們?cè)谂餐W斯陸大學(xué)相識(shí)、戀愛、結(jié)婚，兩人結(jié)婚28年，合作研究近30年，目前有兩個(gè)正在上大學(xué)的女兒。在過去的30年里，不管是吃早餐、實(shí)驗(yàn)室晨會(huì)還是晚餐，夫妻二人都會(huì)在一起討論實(shí)驗(yàn)室研究相關(guān)的課題。

　　莫澤夫婦所在的挪威科技大學(xué)實(shí)驗(yàn)室位于挪威一個(gè)偏遠(yuǎn)的小城市特隆赫姆，這里遠(yuǎn)離繁華的歐洲中心，人口稀少，是一個(gè)十分安靜的小鎮(zhèn)。

　　2007年，40出頭的莫澤夫婦就獲得了卡維里(kavli)基金會(huì)的資助成立了卡維里研究所，這種等級(jí)的研究所全球一共只有17個(gè)，作為電生理學(xué)方面的頂級(jí)專家，莫澤夫婦的實(shí)驗(yàn)室如同磁石一般吸引著全世界神經(jīng)科學(xué)領(lǐng)域的頂尖學(xué)者前往。

　　張生家坦言，由于各自的研究方向差別較大，莫澤夫婦在2005年發(fā)現(xiàn)網(wǎng)格細(xì)胞而一舉成名時(shí)，他還不認(rèn)識(shí)這對(duì)學(xué)術(shù)夫婦。當(dāng)時(shí)他和夫人葉菁分別在德國海德堡大學(xué)和德國癌癥研究中心攻讀神經(jīng)生物學(xué)和細(xì)胞與分子生物學(xué)博士學(xué)位。當(dāng)時(shí)，葉菁和張生家在研究學(xué)習(xí)和記憶相關(guān)的分子通路時(shí)發(fā)現(xiàn)了一個(gè)有趣的基因可以導(dǎo)致海馬體的一個(gè)亞區(qū)“死亡”，于是他就在pubmed(一個(gè)生物學(xué)研究領(lǐng)域的搜索引擎)上尋找相關(guān)領(lǐng)域的研究者，通過搜索才認(rèn)識(shí)了莫澤夫婦和他們的卡維里研究所。出于頂級(jí)科學(xué)家敏銳的前瞻性，莫澤夫婦也意識(shí)到神經(jīng)分子生物學(xué)和光遺傳學(xué)這一領(lǐng)域可能對(duì)他們內(nèi)置gps的研究有所幫助，于是莫澤夫婦邀請(qǐng)張生家和葉菁博士前往挪威加入他們的研究中心。

　　從2008年開始，張生家夫婦二人跟隨莫澤夫婦從事體內(nèi)電生理方面的博士后工作，并負(fù)責(zé)籌建卡維里研究所的第一個(gè)分子生物學(xué)實(shí)驗(yàn)室，將分子遺傳技術(shù)、新興的光遺傳學(xué)技術(shù)以及體內(nèi)電生理技術(shù)有序地結(jié)合起來，利用反向病毒標(biāo)記海馬體和內(nèi)嗅皮層兩個(gè)不同的腦區(qū)，以揭示傳統(tǒng)電生理學(xué)無法解析的、兩個(gè)空間位置圖譜之間的關(guān)聯(lián)。

　　在葉菁和張生家看來，從2005年發(fā)現(xiàn)網(wǎng)格細(xì)胞到2014年獲得諾貝爾獎(jiǎng)，莫澤夫婦的諾貝爾獎(jiǎng)之旅是一步一個(gè)腳印、踏踏實(shí)地推進(jìn)的結(jié)果。

　　盡管莫澤夫婦所發(fā)現(xiàn)的大腦空間定位系統(tǒng)已經(jīng)獲得了今年的諾貝爾獎(jiǎng)，但張生家認(rèn)為，關(guān)于人類大腦gps的探索工作才剛開始，還有很多工作需要進(jìn)一步完善。“理解人類大腦運(yùn)作和計(jì)算的原理是21世紀(jì)最具挑戰(zhàn)性的科學(xué)研究前沿領(lǐng)域，構(gòu)建人類空間定位系統(tǒng)的各種細(xì)胞——譬如位置細(xì)胞、網(wǎng)格細(xì)胞等雖然已被發(fā)現(xiàn)，但是關(guān)于它們的來源、分子和細(xì)胞機(jī)制，以及如何相互作用仍不清楚，還有許多待解答的問題。”(胡亞平)